上海交通大学王宏林等揭示代谢过程异常加重牛皮癣的机制

来源：

iNature

2020-07-03 10:28:00

　　牛皮癣是一种慢性炎症性疾病，其病因是多因素的。细胞代谢对牛皮癣的作用尚不清楚。

　　2020年6月17日，上海交通大学王宏林及Florent Ginhoux共同通讯在Immunity 在线发表题为“Excessive Polyamine Generation in Keratinocytes Promotes Self-RNA Sensing by Dendritic Cells in Psoriasis”的研究论文，该研究发现白细胞介素17（IL-17）下调了银屑病角质形成细胞中的蛋白磷酸酶6（PP6），导致磷酸化和转录因子C /EBP-β的激活以及随后产生的精氨酸酶-1。角质形成细胞中缺乏Pp6的小鼠易患牛皮癣样皮肤炎症。

　　Pp6缺乏的角质形成细胞中精氨酸酶1的积累驱使尿素循环产生多胺。多胺可保护银屑病角质形成细胞释放的自身RNA不受降解，并促进髓样树突状细胞对自身RNA的内吞作用，从而促进依赖toll样受体7（TLR7）的RNA感应和IL-6的产生。精氨酸酶抑制剂改善了牛皮癣的鼠类和非人灵长类动物模型中的皮肤炎症。该研究发现表明，牛皮癣角化细胞中的尿素循环过度反应和过多的多胺生成可促进自我RNA的感应，而角质化细胞中PP6的失调是一个关键事件，可放大牛皮癣的炎症回路。

　　牛皮癣的特征在于过度增生的表皮角质形成细胞与自我反应性免疫细胞之间的异常相互作用。尽管牛皮癣长期以来一直被视为与代谢相关的疾病，并被认为是由角质形成细胞固有的代谢通量助长的，但牛皮癣的代谢适应性编排和潜在机制尚不清楚。牛皮癣患者中发现氨基酸和脂质代谢异常-饮食中的饱和脂肪酸可加剧皮肤炎症。同时，抑制角质形成细胞中的葡萄糖转运似乎是治疗牛皮癣的另一种方法。但是，是否存在组织特异性的代谢情况以及在炎症情况下的功能重要性可能是未知的。

　　牛皮癣发病机制中自发炎性循环的另一方面是先天性免疫激活，这会触发随后针对自身成分的适应性免疫反应。LL-37，ADAMTSL5，新脂质和HNRNPA1是可能的牛皮癣自身抗原，其中LL-37和HNRNPA1具有RNA结合特性。鉴于自我RNA感测对于银屑病和狼疮等炎症性疾病的发展至关重要，因此抗原呈递细胞如何处理这些RNA结合蛋白，使其成为抗原需要解决自我反应性T细胞识别的问题。