CD8 + T细胞衰竭会削弱抗肿瘤免疫力。尽管已鉴定出几种调节T细胞衰竭的转录因子，但尚不清楚触发CD8 + T细胞进入衰竭状态的分子机制。

　　2021年1月11日，中国医学科学院基础医学研究所/北京协和医学院基础学院黄波团队在Nature Immunology 在线发表题为“IL-2 regulates tumor-reactive CD8+ T cell exhaustion by activating the aryl hydrocarbon receptor”的研究论文，该研究显示白介素2（IL-2）作为诱导肿瘤微环境内CD8 + T细胞衰竭的环境提示。

　　该研究发现，持续高水平的IL-2会导致CD8 + T细胞中STAT5的持续活化，进而诱导色氨酸羟化酶1的强表达，从而催化色氨酸向5-羟色氨酸（5-HTP）的转化。5-HTP随后激活了AhR核易位，导致抑制性受体的协同上调以及细胞因子和效应分子的产生的下调，从而使T细胞在肿瘤微环境中功能失调。该分子途径不仅存在于小鼠肿瘤模型中，而且还存在于患有癌症的人中，从而将IL-2鉴定为T细胞衰竭的新型诱导剂。

　　目前在临床上使用针对程序性细胞死亡受体1（PD-1）的抗体和嵌合抗原受体修饰的T细胞疗法已显示出T细胞杀死肿瘤细胞的优越能力。然而，大多数接受治疗的人尽管存在T细胞，即使是最初反应并显示出非凡治疗结果的人，仍会复发，这表明在长时间的T细胞-肿瘤相互作用中，T细胞的杀伤能力可能会受损。确实，在肿瘤浸润后，肿瘤特异性CD8 + T细胞逐渐失去其肿瘤反应性并变得衰竭。

　　T细胞衰竭的典型特征是效应细胞因子和溶细胞分子减少，再加上多种抑制性受体（IR）（例如PD-1，CD39，TIM-3，LAG-3和TIGIT）的上调，从而反映了T细胞对目标细胞发起有效攻击的能力的丢失。当前，控制CD8 + T细胞进入衰竭状态的精确机制仍然知之甚少。

　　尽管诸如TOX和XBP1的转录因子在持续感染或癌症的发生中是重要的衰竭调节因子，但仍存在关于其他关键转录因子是否存在的争论。此外，尚不清楚环境提示的来源以及如何产生这些提示以驱动T细胞衰竭。在这里，该研究报告鉴定IL-2在促进CD8 + T细胞衰竭中的意外作用。

　　该研究显示白介素2（IL-2）作为诱导肿瘤微环境内CD8 + T细胞衰竭的环境提示。该研究发现，持续高水平的IL-2会导致CD8 + T细胞中STAT5的持续活化，进而诱导色氨酸羟化酶1的强表达，从而催化色氨酸向5-羟色氨酸（5-HTP）的转化。 5-HTP随后激活了AhR核易位，导致抑制性受体的协同上调以及细胞因子和效应分子的产生的下调，从而使T细胞在肿瘤微环境中功能失调。该分子途径不仅存在于小鼠肿瘤模型中，而且还存在于患有癌症的人中，从而将IL-2鉴定为T细胞衰竭的新型诱导剂。