图1 在骨细胞内，Kindlin-2作为PTH/PTHrP/PTH1R信号通路的一部分，调节骨量增加及稳态平衡

　　在国家自然科学基金项目（批准号：81991513、81630066、81972100）等资助下，南方科技大学肖国芝教授与香港浸会大学张戈教授合作，发现骨细胞粘着斑蛋白Kindlin-2通过与1型甲状旁腺素受体（PTH1R）互作，可调节基础状态与间歇性甲状旁腺素（PTH）刺激条件下的骨形成及骨稳态平衡。研究成果以“粘着斑蛋白Kindlin-2通过调控1型甲状旁腺素受体信号来调节骨骼稳态（Kindlin-2 regulates skeletal homeostasis by modulating PTH1R in mice）”为题，于2020年12月26日在线发表于《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy）。论文链接：https：//www.nature.com/articles/s41392-020-00328-y。

　　1型甲状旁腺素受体是甲状旁腺素和甲状旁腺素相关蛋白（PTHrP）的主要功能受体，在人体骨骼发育、稳态调节和钙磷代谢中发挥重要作用，其信号异常会导致骨质疏松症、高钙血症等发生。间歇性甲状旁腺素是目前一种有效治疗骨质疏松症的方法，但其机制尚未完全明确。

　　该研究团队首先在小鼠骨细胞内敲除Kindlin-2，或在骨细胞中同时敲除单倍剂量的Kindlin-2与Pth1r基因，均可显著降低小鼠基础状态的骨量及甲状旁腺素刺激的骨量增加；而单独敲除单倍剂量的Kindlin-2或Pth1r基因则无上述现象。这提示Kindlin-2与1型甲状旁腺素受体在同一条遗传通路上发挥作用。进一步机制研究发现，Kindlin-2可以与1型甲状旁腺素受体胞浆段的第474～475个氨基酸残基及Gsα结合；在体外培养的骨组织和成骨细胞内敲除Kindlin-2，可抑制甲状旁腺素诱导的环磷酸腺苷（cAMP）的产生及环腺苷酸反应元件结合蛋白（CREB）的磷酸化。研究发现，甲状旁腺素还可以显著上调Kindlin-2的表达，从而形成一个正反馈调节环。研究还发现，由于卵巢切除所造成的小鼠雌激素减少可以显著降低骨细胞Kindlin-2的水平，进而抑制间歇性甲状旁腺素刺激诱导的骨形成。以上研究证明，在骨细胞内，Kindlin-2作为1型甲状旁腺素受体信号通路的固有组分发挥调节骨量增加及稳态平衡的作用。

　　该研究不仅为间歇性甲状旁腺素促进骨形成的机制提供了新的认识，也为骨质疏松症的防治提供了新的干预靶点。