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武汉大学教授揭示SETD2在大脑皮层发育中的作用

来源:

武汉大学新闻网

  近日,武汉大学医学研究院/免疫与代谢前沿科学中心周严课题组和吴旻课题组合作在Science Advances上发表了题为Abnormal neocortex arealization and Sotos-like syndrome-associated behavior in Setd2 mutant mice的研究论文。

  论文第一作者为武汉大学生命科学学院博士研究生徐立超,武汉大学医学研究院/免疫与代谢前沿科学中心周严教授、武汉大学生命科学学院/免疫与代谢前沿科学中心吴旻教授为共同通讯作者,中科院物数所徐富强教授、天津医科大学吴旭东教授等对该工作有重要贡献。该研究受到科技部重点研发计划、国家自然科学基金、教育部免疫与代谢前沿科学中心、医学分子生物学国家重点实验室的资助。

  哺乳动物大脑新皮层主要由6层投射神经元构成,是自然界最为复杂的结构,其在切向维度上具有四个重要功能区域:初级运动皮层、初级躯体感觉皮层、初级视觉皮层和初级听觉皮层,行使认知、自主运动和感觉功能。功能区域的形成和特化过程被称为图式形成,图式形成缺陷与神经系统发育疾病密切相关。自闭症谱系障碍(autismspectrumdisorder,ASD)是一种神经发育疾病,核心特征为社交和语言障碍、刻板或重复行为。神经解剖学和影像学相关研究发现相当比例ASD患儿的大脑额叶皮层区域面积增大。类Sotos综合征是一种过度生长疾病,临床上表现为智力障碍、语言迟缓、巨头症、先天性面部畸形以及自闭症。SETD2基因编码催化组蛋白3第36位赖氨酸3甲基化(H3K36me3)的甲基转移酶,其在部分ASD患者和类Sotos综合征患者中发生功能失活突变。然而,对SETD2在大脑皮层发育、社会行为以及类Sotos综合征发病中的作用与相关机制仍不清楚。

  在这项研究中,作者发现在小鼠大脑皮层特异敲除Setd2导致大脑皮层图式形成和皮层-丘脑投射建立缺陷。SETD2功能缺失小鼠具有社交障碍、空间记忆和运动学习能力下降等异常行为,模拟了类Sotos综合征和自闭症患者的部分临床表型。分子机制上SETD2以依赖H3K36me3甲基转移酶的方式维持成簇原钙粘蛋白基因(clustered Protocadherins,cPcdh)的表达。首次系统揭示了SETD2及其介导的H3K36me3修饰在大脑皮层发育,特别是图式形成中的作用,发现表观遗传修饰在大脑皮层图式形成中具有重要功能,更为深入理解类Sotos综合征和自闭症的发病机理提供了新的思路和动物模型支撑。

  论文链接:https://advances.sciencemag.org/content/7/1/eaba1180


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